Со континуираниот развој на технологијата за молекуларна биологија, односот помеѓу генските мутации и дефектите и болестите добива се повеќе и повеќе длабинско разбирање.Нуклеинските киселини привлекоа големо внимание поради нивниот голем потенцијал за примена во дијагноза и третман на болести.Лековите од нуклеинска киселина се однесуваат на вештачки синтетизирани фрагменти на ДНК или РНК со функции за третман на болеста.Таквите лекови можат директно да делуваат на целните гени кои предизвикуваат болест или целните mRNA кои предизвикуваат болести и играат улога во лекувањето на болестите на ниво на ген.Во споредба со традиционалните лекови со мали молекули и лекови за антитела, лековите со нуклеинска киселина можат да го регулираат изразувањето на гените кои предизвикуваат болест од коренот и имаат карактеристики на „лекување на симптомите и лекување на основната причина“.Лековите со нуклеинска киселина имаат и очигледни предности како што се висока ефикасност, ниска токсичност и висока специфичност.Откако првиот лек од нуклеинска киселина фомивирсен натриум беше лансиран во 1998 година, многу лекови од нуклеинска киселина се одобрени за клинички третман.

Лековите од нуклеинска киселина кои моментално се на пазарот на глобално ниво, главно вклучуваат антисенс нуклеинска киселина (ASO), мала интерферентна РНК (siRNA) и аптамери на нуклеинска киселина.Освен за аптамери на нуклеинска киселина (кои може да надминат 30 нуклеотиди), лековите од нуклеинска киселина обично се олигонуклеотиди составени од 12 до 30 нуклеотиди, познати и како олигонуклеотидни лекови.Покрај тоа, miRNAs, рибозимите и деоксирибозимите исто така покажаа голема развојна вредност во третманот на разни болести.Лековите од нуклеинска киселина станаа едно од најперспективните полиња во истражувањето и развојот на биомедицината денес.

Примери на одобрени лекови за нуклеинска киселина

Антисенс нуклеинска киселина

Антисенс технологијата е нова технологија за развој на лекови заснована на принципот на комплементација на базата Вотсон-Крик, користејќи специфични комплементарни фрагменти на ДНК или РНК вештачки синтетизирани или синтетизирани од организмот за специфично регулирање на експресијата на целните гени.Антисенс нуклеинската киселина има базна секвенца комплементарна на целната РНК и може конкретно да се врзе за неа.Антисензните нуклеински киселини генерално вклучуваат антисенс ДНК, антисенс РНК и рибозими.Меѓу нив, поради карактеристиките на високата стабилност и ниската цена на антисенсната ДНК, антисенсната ДНК зазема доминантна позиција во тековното истражување и примена на антисенсните лекови на нуклеинска киселина.

Fomivirsen sodium (трговско име Vitravene) беше развиен од Ionis Novartis.Во август 1998 година, FDA го одобри за третман на цитомегаловирусен ретинитис кај имунокомпромитирани пациенти (главно пациенти со СИДА), станувајќи првиот лек на нуклеинска киселина што се продава.Фомивирсен ја инхибира делумната протеинска експресија на CMV со врзување за специфична mRNA (IE2), а со тоа ја регулира експресијата на вирусните гени за да се постигнат терапевтски ефекти.Сепак, поради појавата на високо-ефикасна антиретровирусна терапија, која значително го намали бројот на пациенти, во 2002 и 2006 година, Novartis го откажа пазарното овластување на лековите Фомивирсен во Европа и САД соодветно, а производот беше суспендиран од пазарот.

Мипомерсен натриум (трговско име Kynamro) е ASO лек развиен од француската компанија Genzyme.Во јануари 2013 година, FDA го одобри за третман на хомозиготна фамилијарна хиперхолестеролемија.Мипомерсен ја инхибира експресијата на протеинот ApoB-100 (аполипопротеин) со врзување за ApoB-100mRNA, со што значително го намалува холестеролот на човечкиот липопротеин со ниска густина, липопротеинот со мала густина и други индикатори, но поради несакани ефекти како што се токсичност на црниот дроб, 13 декември на лиценцата за продажба на лекот, исто така, беше објавена лиценца за продажба на EMA на 10 декември. .

Во септември 2016 година, Eteplirsen (трговско име Exon 51) развиен од Sarepta за третман на мускулна дистрофија на Душен (DMD) беше одобрен од FDA.Пациентите со DMD нормално не можат да изразат функционален антиатрофичен протеин поради мутации во генот DMD во телото.Етеплирсен специфично се врзува за егзонот 51 на РНК пред гласник (Пре-мРНК) на протеинот, го отстранува егзонот 51 и враќа некои низводно гени.

Nusinersen е ASO лек развиен од Spinraza за третман на спинална мускулна атрофија и беше одобрен од FDA на 23 декември 2016 година. Во 2018 година, Inotesen развиен од Tegsedi за третман на наследна транстиретин амилоидоза кај возрасни беше одобрен од FDA.Во 2019 година, Голодирсен, развиен од Сарепта за третман на мускулната дистрофија на Душен, беше одобрен од ФДА.Го има истиот механизам на дејство како и Eteplirsen, а неговото место на дејство станува егзон 53. Во истата година, Volanesorsen, заеднички развиен од Ionisand Akcea за третман на фамилијарна хиперхиломикронемија, беше одобрен од Европската агенција за лекови (EMA).Volanesorsen го регулира метаболизмот на триглицеридите со инхибиција на производството на аполипопротеин C-Ⅲ, но исто така има несакан ефект на намалување на нивото на тромбоцитите.

Дефибротидот е олигонуклеотидна мешавина со плазмински својства развиена од Џез.Содржи 90% ДНК едноверижна ДНК и 10% ДНК двоверижна.Тој беше одобрен од ЕМА во 2013 година и последователно одобрен од ФДА за третман на тешки хепатални вени.Оклузивна болест.Дефибротидот може да ја зголеми активноста на плазминот, да го зголеми активаторот на плазминоген, да промовира нагорна регулација на тромбомодулинот и да ја намали експресијата на фон Вилебранд факторот и инхибиторите на плазминоген активатор за да се постигнат терапевтски ефекти

siRNA     

siRNA е мал фрагмент од РНК со специфична должина и низа произведени со сечење на целната РНК.Овие siRNA може конкретно да предизвикаат деградација на целната mRNA и да постигнат ефекти на замолчување на генот.Во споредба со хемиските лекови со мали молекули, ефектот на замолчување на генот на лековите siRNA има висока специфичност и ефикасност.

На 11 август 2018 година, првиот лек siRNA patisiran (трговско име Onpattro) беше одобрен од FDA и официјално пуштен во употреба.Ова е една од главните пресвртници во историјата на развојот на технологијата за интерференција на РНК.Patisiran беше заеднички развиен од Alnylam и Genzyme, подружница на Sanofi.Тоа е лек за siRNA за третман на наследна амилоидоза посредувана од тироксин.Во 2019 година, гивосиран (трговско име Givlaari) беше одобрен од FDA како втор лек siRNA за третман на акутна хепатална порфирија кај возрасни.Во 2020 година, Алнилам разви примарен лек од тип I за третман на деца и возрасни.Лумасиран со висока оксалурија беше одобрен од ФДА.Во декември 2020 година, Инклисиран, заеднички развиен од Новартис и Алнилам за третман на хиперхолестеролемија кај возрасни или мешана дислипидемија, беше одобрен од ЕМА.

Аптамер

Аптамерите на нуклеинската киселина се олигонуклеотиди кои можат да се врзат за различни целни молекули како што се мали органски молекули, ДНК, РНК, полипептиди или протеини со висок афинитет и специфичност.Во споредба со антителата, аптамерите на нуклеинската киселина имаат карактеристики на едноставна синтеза, пониска цена и широк опсег на цели и имаат поширок потенцијал за примена на лекови во дијагноза, третман и превенција на болести.

Пегаптаниб е првиот лек за аптамер на нуклеинска киселина развиен од Valeant за третман на влажна макуларна дегенерација поврзана со стареењето и беше одобрен од FDA во 2004 година. Потоа, тој беше одобрен од EMA и PMDA во јануари 2006 и јули 2008 година и излезе на пазарот.Пегаптаниб ја инхибира ангиогенезата преку комбинација на просторна структура и васкуларен ендотелен фактор на раст за да се постигнат терапевтски ефекти.Оттогаш, наиде на конкуренција од слични лекови Луцентис, а нејзиниот удел на пазарот е многу намален.

Лековите од нуклеинска киселина станаа жешка точка на пазарот на клинички лекови и нови лекови поради нивниот извонреден лековит ефект и краткиот циклус на развој.Како лек кој се појавува, тој се соочува со предизвици додека се соочува со можности.Поради неговите егзогени карактеристики, специфичноста, стабилноста и ефективната испорака на нуклеинските киселини станаа главни критериуми за проценка дали олигонуклеотидите можат да станат високоефикасни лекови на нуклеинска киселина.Ефектите надвор од целта отсекогаш биле клучна точка на лековите со нуклеинска киселина која не може да се игнорира.Сепак, лековите од нуклеинска киселина може да влијаат на изразувањето на гените кои предизвикуваат болест од коренот и може да постигнат специфичност на секвенцата на едно-базно ниво, кое има карактеристики на „третирање на основната причина и лекување на симптомите“.Со оглед на варијабилноста на сè повеќе болести, само генетскиот третман може да постигне трајни резултати.Со континуираното подобрување, усовршување и напредок на поврзаните технологии, лековите со нуклеинска киселина претставени со антисенс нуклеински киселини, siRNA и аптамери на нуклеинска киселина сигурно ќе предизвикаат нов бран во третманот на болести и фармацевтската индустрија.

Rреференци:

[1] Лиу Шаоџин, Фенг Ксуеџао, Ванг Јуншу, Ксијао Женгчијанг, Ченг Пингшенг.Анализа на пазарот на лекови од нуклеинска киселина во мојата земја и контрамерки[J].Кинески весник за биолошко инженерство, 2021 година, 41 (07): 99-109.

[2] Чен Венфеи, Ву Фухуа, Џанг Жиронг, Сун Џун.Напредокот на истражувањето во фармакологијата на прометните лекови од нуклеинска киселина[J].Кинески весник за фармацевтски производи, 2020 година, 51 (12): 1487-1496.

[3] Ванг Јун, Ванг Лан, Лу Џиажен, Хуанг Жен.Анализа на ефикасноста и напредокот на истражувањето на лековите од нуклеинска киселина што се продаваат на пазарот [J].Кинески весник на нови лекови, 2019 година, 28 (18): 2217-2224.

За авторот: Ша Луо, работник за истражување и развој на кинеска медицина, моментално работи за голема домашна компанија за истражување и развој на лекови и е посветена на истражување и развој на нови кинески лекови.

Поврзани производи:

Комплет Cell Direct RT-qPCR