Извор: Медицински микро
По избувнувањето на СОВИД-19, две вакцини со mRNA беа брзо одобрени за маркетинг, што привлече поголемо внимание на развојот на лекови за нуклеинска киселина.Во последниве години, голем број лекови од нуклеинска киселина кои имаат потенцијал да станат блокбастер лекови објавија клинички податоци, кои ги опфаќаат срцевите и метаболичките болести, болестите на црниот дроб и различни ретки болести.Лековите од нуклеинска киселина се очекува да станат следните лекови со мали молекули и лекови за антитела.Третиот најголем вид на дрога.
Категорија на лекови од нуклеинска киселина
Нуклеинската киселина е биолошко макромолекуларно соединение формирано со полимеризација на многу нуклеотиди и е една од најосновните материи на животот.Лековите од нуклеинска киселина се разновидни олигорибонуклеотиди (РНК) или олигодеоксирибонуклеотиди (ДНК) со различни функции, кои можат директно да делуваат на целните гени кои предизвикуваат болест или целните mRNA за лекување на болести на ниво на ген.
▲ Процесот на синтеза од ДНК до РНК до протеин (Извор на слика: Бинг)
Во моментов, главните лекови за нуклеинска киселина вклучуваат антисенс нуклеинска киселина (ASO), мала интерферентна РНК (сиРНК), микроРНК (миРНК), мала активирачка РНК (саРНК), РНК гласник (мРНК), аптамер и рибозим., Лекови конјугирани со нуклеинска киселина со антитела (ARC) итн.
Покрај mRNA, истражувањето и развојот на други лекови од нуклеинска киселина, исто така, доби поголемо внимание во последниве години.Во 2018 година, првиот лек во светот siRNA (Патисиран) беше одобрен и тој беше првиот лек од нуклеинска киселина што го користеше системот за испорака на LNP.Во последниве години, брзината на пазарот на лекови од нуклеинска киселина исто така се забрза.Само во 2018-2020 година има 4 лекови siRNA, одобрени се три ASO лекови (FDA и EMA).Покрај тоа, Аптамер, miRNA и други полиња имаат и многу лекови во клиничка фаза.
Предности и предизвици на лековите со нуклеинска киселина
Од 1980-тите, истражувањето и развојот на нови лекови засновани на цел постепено се проширија и беа откриени голем број нови лекови;традиционалните хемиски лекови со мали молекули и лековите за антитела имаат фармаколошки ефекти со врзување за целните протеини.Целните протеини може да бидат Ензими, рецептори, јонски канали итн.
Иако лековите со мали молекули ги имаат предностите на лесното производство, орална администрација, подобри фармакокинетски својства и лесно минување низ клеточните мембрани, нивниот развој е под влијание на способноста за лекови на целта (и дали целниот протеин има соодветна структура и големина на џебот)., Длабочина, поларитет, итн.);според една статија во Nature2018, само 3.000 од ~ 20.000 протеини кодирани од човечкиот геном можат да бидат лекови, а само 700 имаат развиени соодветни лекови (во главно хемикалии со мали молекули).
Најголемата предност на лековите од нуклеинска киселина е тоа што различни лекови може да се развијат само со промена на базната секвенца на нуклеинската киселина.Во споредба со лековите кои работат на традиционално ниво на протеини, неговиот развојен процес е едноставен, ефикасен и биолошки специфичен;во споредба со третманот на ниво на геномска ДНК, лековите со нуклеинска киселина немаат ризик од интеграција на гените и се пофлексибилни за време на третманот.Лекот може да се прекине кога не е потребен третман.
Лековите од нуклеинска киселина имаат очигледни предности како што се висока специфичност, висока ефикасност и долгорочен ефект.Сепак, со многу предности и забрзан развој, лековите со нуклеинска киселина исто така се соочуваат со различни предизвици.
Една од нив е модификација на РНК за подобрување на стабилноста на лековите од нуклеинска киселина и намалување на имуногеноста.
Вториот е развој на носители за да се обезбеди стабилност на РНК за време на процесот на трансфер на нуклеинска киселина и лекови од нуклеинска киселина да стигнат до целните клетки/целните органи;
Третиот е подобрување на системот за испорака на лекови.Како да се подобри системот за испорака на лекови за да се постигне истиот ефект со ниски дози.
Хемиска модификација на лекови од нуклеинска киселина
Лековите од егзогените нуклеински киселини треба да надминат бројни пречки за да влезат во телото за да играат улога.Овие пречки, исто така, предизвикаа тешкотии во развојот на лекови од нуклеинска киселина.Меѓутоа, со развојот на новите технологии, некои од проблемите веќе се решени со хемиска модификација.И пробивот во технологијата на системот за испорака одигра витална улога во развојот на лекови од нуклеинска киселина.
Хемиската модификација може да ја подобри способноста на РНК лековите да се спротивстават на деградацијата од ендогени ендонуклеази и егзонуклеази и во голема мера да ја зајакнат ефикасноста на лековите.За лековите siRNA, хемиската модификација, исто така, може да ја подобри селективноста на нивните антисмислени нишки за да ја намали активноста на RNAi надвор од целта и да ги промени физичките и хемиските својства за да ги подобри способностите за испорака.
1. Хемиска модификација на шеќер
Во раната фаза на развојот на лекот од нуклеинска киселина, многу соединенија на нуклеинска киселина покажаа добра биолошка активност in vitro, но нивната активност in vivo беше значително намалена или целосно изгубена.Главната причина е што немодифицираните нуклеински киселини лесно се разградуваат со ензими или други ендогени материи во телото.Хемиската модификација на шеќерот главно вклучува модификација на хидроксилот во 2 положби (2'OH) на шеќер во метокси (2'OMe), флуор (F) или (2'MOE).Овие модификации можат успешно да ја зголемат активноста и селективноста, да ги намалат ефектите надвор од целта и да ги намалат несаканите ефекти.
▲Хемиска модификација на шеќерот (извор на слика: референца 4)
2. Модификација на скелетот на фосфорна киселина
Најчесто користената хемиска модификација на фосфатниот столб е фосфоротиоат, односно непремостувачкиот кислород во фосфатниот столб на нуклеотидот се заменува со сулфур (ПС модификација).Модификацијата на PS може да се спротивстави на деградацијата на нуклеазите и да ја подобри интеракцијата на лековите од нуклеинска киселина и плазма протеините.Обврзувачки капацитет, намалување на стапката на ренален клиренс и зголемување на полуживотот.
▲Трансформација на фосфоротиоат (извор на слика: референца 4)
Иако PS може да го намали афинитетот на нуклеинските киселини и целните гени, модификацијата на PS е похидрофобна и постабилна, па сè уште е важна модификација во интерферирањето со малите нуклеински киселини и антисенс нуклеинските киселини.
3. Модификација на петчлен прстен од рибоза
Модификацијата на петчлениот прстен на рибозата се нарекува хемиска модификација од трета генерација, вклучувајќи премостени BNA на нуклеинска киселина заклучени со нуклеинска киселина, PNA на пептидна нуклеинска киселина, фосфородијамид морфолино олигонуклеотид PMO, овие модификации можат дополнително да ја подобрат отпорноста на лековите од нуклеинска киселина и специфичноста на нуклеинската киселина, итн.
4. Други хемиски модификации
Како одговор на различните потреби на лековите од нуклеинска киселина, истражувачите обично прават модификации и трансформации на бази и нуклеотидни синџири за да ја зголемат стабилноста на лековите од нуклеинска киселина.
Досега, сите лекови за таргетирање на РНК, одобрени од ФДА се хемиски конструирани аналози на РНК, што ја поддржува употребата на хемиската модификација.Едноверижните олигонуклеотиди за специфичните категории на хемиска модификација се разликуваат само по секвенца, но сите тие имаат слични физички и хемиски својства и затоа имаат заеднички фармакокинетика и биолошки својства.
Испорака и администрација на лекови од нуклеинска киселина
Лековите од нуклеинска киселина кои се потпираат исклучиво на хемиска модификација сè уште лесно се разградуваат брзо во циркулацијата на крвта, не се лесно да се акумулираат во целните ткива и не е лесно ефикасно да навлезат во мембраната на целната клетка за да стигнат до местото на дејство во цитоплазмата.Затоа, потребна е моќта на системот за испорака.
Во моментов, векторите на лекови на нуклеинска киселина главно се поделени на вирусни и невирусни вектори.Првиот вклучува вирус поврзан со аденовирус (AAV), лентивирус, аденовирус и ретровирус, итн. Тие вклучуваат липидни носачи, везикули и слично.Од перспектива на лековите кои се продаваат, вирусните вектори и липидните носители се позрели во испораката на лековите од mRNA, додека малите лекови од нуклеинска киселина користат повеќе носители или технолошки платформи како што се липозоми или GalNAc.
До денес, повеќето нуклеотидни терапии, вклучувајќи ги скоро сите одобрени лекови со нуклеинска киселина, се администрираат локално, како што се очите, 'рбетниот мозок и црниот дроб.Нуклеотидите се обично големи хидрофилни полианиони, и ова својство значи дека тие не можат лесно да поминат низ плазматската мембрана.Во исто време, терапевтските лекови базирани на олигонуклеотиди обично не можат да ја преминат крвно-мозочната бариера (БББ), така што испораката до централниот нервен систем (ЦНС) е следниот предизвик за лековите од нуклеинска киселина.
Вреди да се напомене дека дизајнот на низата на нуклеинските киселини и модификацијата на нуклеинската киселина во моментов се во фокусот на вниманието на истражувачите во оваа област.За хемиска модификација, хемиски модифицирана нуклеинска киселина, дизајн или подобрување на секвенцата на неприродна нуклеинска киселина, состав на нуклеинска киселина, конструкција на вектори, методи на синтеза на нуклеинска киселина итн. Техничките предмети обично се предмет на апликација за патентирање.
Земете го како пример новиот коронавирус.Бидејќи нејзината РНК е супстанца што постои во природна форма во природата, самата „РНК на новиот коронавирус“ не може да добие патент.Меѓутоа, ако научен истражувач изолира или извлече РНК или фрагменти што не се познати во технологијата од новиот коронавирус за прв пат и го примени (на пример, трансформирајќи го во вакцина), тогаш и на нуклеинската киселина и на вакцината може да им се доделат права на патент во согласност со законот.Дополнително, вештачки синтетизираните молекули на нуклеинска киселина во истражувањето на новиот коронавирус, како што се прајмери, сонди, sgRNA, вектори, итн., се сите патентирани објекти.
Завршни забелешки
Различно од механизмот на традиционалните хемиски лекови со мали молекули и лекови за антитела, лековите со нуклеинска киселина може да го прошират откривањето на лекот на генетско ниво пред протеините.Се предвидува дека со континуираното проширување на индикациите и континуираното подобрување на технологиите за испорака и модификација, лековите со нуклеинска киселина ќе популаризираат повеќе пациенти со заболени и навистина ќе станат друга класа на експлозивни производи по малите молекули хемиски лекови и лекови за антитела.
Референтни материјали:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis/and-sclerosis
3. Лиу Кси, Сун Фанг, Тао Чичанг;Мудрост мајстор.„Анализа на патентибилноста на лековите со нуклеинска киселина“
4. CICC: лекови од нуклеинска киселина, дојде време
Поврзани производи:
Комплет за директно PCR за опашка на глувчето
Комплет за директно PCR за животинско ткиво
Време на објавување: 24-ти септември 2021 година
